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Alla fine degli anni '20, la "rivoluzione culturale" di Fermi è ormai pienamente avviata. Le ricerche del gruppo in fisica atomica e spettroscopia sono sempre meglio inquadrate negli schemi della neonata meccanica quantistica, grazie anche al completo controllo delle teorie da parte di Fermi e al suo potente metodo statistico (modello atomico di Thomas-Fermi) dal quale aveva estratto delle tabelle numeriche di grande utilità per tutto il gruppo (eccetto per Majorana, spesso restio a collaborare con gli altri e sempre una spanna al di sopra dello stesso Fermi quando si trattava di calcolare qualcosa).

Come spesso accade quando si naviga in mari incontaminati, le loro conoscenze di fisica atomica raggiungono presto una sorta di "saturazione": è rimasto poco da scoprire. Non deve stupire che tale sensazione di esaurimento dei compiti sia presente nel gruppo già nel 1929, con la meccanica di Heisenberg e Schrödinger vecchia di soli tre o quattro anni. L'avvento della meccanica quantistica aveva consentito agli studiosi di fisica atomica di mettere al loro posto in breve tempo quasi tutte le varie tessere del mosaico che la spettroscopia, scienza assai più vecchia, stava studiando da tempo.

Dal discorso che il direttore Corbino pronuncia in occasione della riunione annuale della Società Italiana per il Progresso delle Scienze (SIPS) nel 1929 emerge chiaramente la consapevolezza che il futuro della fisica italiana è nell'esplorazione del nucleo piuttosto che dell'atomo:

"Molte possibilità sono aperte sulla via dell'aggressione del nucleo atomico, il più seducente campo della fisica di domani [...] La sola possibilità di nuove grandi scoperte in fisica risiede perciò nell'eventualità che si riesca a modificare il nucleo interno dell'atomo. E questo sarà il compito veramente degno della fisica di domani".

Il ruolo di Fermi nel passaggio alla fisica nucleare è determinante, c'è lui (insieme a Rasetti) dietro le nuove direttive stabilite da Corbino, le quali prevedono una politica della ricerca assolutamente innovativa per l'epoca: attrezzare opportunamente i laboratori per le nuove ricerche; istituire borse di studio per la formazione dei giovani all'estero; concentrare le risorse che il governo distribuisce abbondantemente (ancora per poco).

Il primo evento ufficiale che mostra alla comunità mondiale dei fisici la scuola di Roma, è il congresso internazionale di fisica nucleare, ideato e organizzato da Fermi per fare il punto sulle conoscenze della fisica del nucleo e discutere dei problemi aperti. Nelle lettere di invito Fermi chiede esplicitamente di porre l'accento sulle problematiche non risolte e di alimentare il dibattito su di esse.

È in quel congresso che Fermi e Wolfgang Pauli "inventano" il neutrino: Niels Bohr, in una delle sue tipiche "rotture" radicali con il pensiero classico, cercava di giustificare le stranezze del decadimento beta mettendo in dubbio il "sacro" principio della conservazione dell'energia. Pauli confida a Fermi in privato che se si vuole salvare la conservazione dell'energia bisogna ammettere l'esistenza di una particella neutra simile al non ancora scoperto neutrone, ma molto più leggera. Per distinguerlo dal neutrone, Fermi inventa uno stile di nomenclatura oggi usuale: il suffisso "ino": la particella di Pauli se esiste non può essere un neutrone, ma un "neutrino".

Solo nel 1933, un anno dopo la scoperta del neutrone da parte di James Chadwick, Pauli comunica ufficialmente la sua idea e subito dopo Fermi, sfruttando l'ipotesi del neutrino, sfodera il suo capolavoro assoluto di fisica teorica: Tentativo di una teoria dei raggi beta, articolo inizialmente rifiutato dalla rivista "Nature" perché troppo astratto, ma poi diventato un modello per le future teorie quantistiche dei campi. Lo stesso Fermi è orgoglioso della sua teoria, che pone le basi della fisica delle interazioni deboli con un approccio rivoluzionario: il neutrino non è presente nel nucleo e poi emesso assieme agli "elettroni beta", piuttosto viene "creato", così come i quanti di luce non risiedono nell'atomo, ma vengono emessi alla frequenza di Bohr all'atto della diseccitazione. Prima di Fermi solo Paul Dirac aveva pensato di applicare questo metodo alle particelle materiali, anche se Fermi è costretto a fare l'ipotesi di neutrino a massa nulla, per le sue usuali esigenze di semplicità di approccio. Come certamente avrà auspicato Fermi, le eventuali complicazioni sarebbero venute dopo. Infatti, tuttora si discute sulle proprietà del neutrino e della sua massa, grazie anche al contributo di uno dei "ragazzi di via Panisperna": Bruno Pontecorvo.

Sono anni cruciali per la fisica italiana e un altro successo clamoroso viene sfiorato da un esponente della scuola di Fermi: Ettore Majorana. Ma Ettore rifiuta di pubblicare la sua teoria sulle forze di scambio, oggi note come "forze di Majorana". Stavolta il proverbiale intuito di Fermi, che aveva colto subito l'importanza dell'idea, non è sufficiente: Ettore non vuole saperne, preferirà i consigli di Heisenberg, dopo i quali accetterà di pubblicare la teoria correggendone una analoga presentata dallo stesso Heisenberg. Viene da pensare quali e quante grandi scoperte sarebbero potute venire da una maggiore interazione tra questi due straordinari teorici, ma l'eccezionale intuito fenomenologico di Fermi e la profondità di pensiero di Majorana non si incontreranno mai.