Il morbo di Hirschsprung è una malattia congenita caratterizzata da ostruzioni intestinali che compaiono entro il primo anno di vita, distensione addominale, anoressia, vomito. Colpisce 1 nato ogni 5000 ed è 4 volte più frequente nei maschi.
La causa di questa dilatazione è da ricercarsi nella mancanza nel tratto distale dell'intestino dei neuroni che assicurano il rilassamento del retto e pertanto permettono il passaggio delle feci per la loro estromissione.
Il contenuto intestinale, non potendo più avanzare a causa del restringimento permanente a valle, si accumula a monte causando una dilatazione del tratto intestinale.
La conseguenza di questa dilatazione è evidente anche dall'esterno, poiché questi inidividui presentano un addome molto espanso.
A livello funzionale quello che risulta è una costipazione cronica.
Dal punto di vista terapeutico, i sintomi della malattia possono essere notevolmente ridotti asportando chirurgicamente il tratto intestinale aganglionico, cioè il tratto che non presenta le cellule nervose.
Questa patologia è spesso accoppiata a delezioni del gene RET.
È probabilmente dovuta all'arresto primitivo durante lo sviluppo della migrazione verso l'intestino delle cellule della cresta neurale, una particolare gruppo di cellule presenti nell'embrione che danno origine a diversi tipi cellulari nell'adulto, verso la parte terminale dell'intestino (l'arresto avverrebbe tra l'VIII e la XII settimana di gestazione).
È sporadica (cioè non ereditaria) nell'80% dei casi, la penetranza, cioè la gravità con cui si manifesta, varia a seconda dell'estensione del tratto privo di neuroni, per tanto si identificano le cosiddette forme short e long segment.
Negli ultimi anni è stato scoperto che si tratta in realtà di una malattia multifattoriale in cui entrano in gioco diversi geni implicati nella migrazione e nel corretto sviluppo del sistema nervoso enterico, tra i quali sono risultati coinvolti i geni per l'endotelina 3, per l'enzima 1 di conversione dell'endotelina (endothelin converting enzyme 1, un enzima che tagliando in un apposito sito l'endotelina inattiva la rende attiva), per c/kit (anche noto come stem cell factor, SCF, un recettore ad attività tirosin chinasica intrinseca della stessa famiglia di RET), per RET, per il GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor).
La mutazione nel gene per c/kit in realtà porta solo a una diminuzione del numero di cellule a livello del retto, e non una loro completa assenza, ma questo è sufficiente a causare i sintomi tipici del megacolon, anche se talvolta in maniera meno grave.
La stessa cosa vale per le mutazioni nel gene RET, quando queste avvengono in un solo allele, mentre nel caso in cui entrambi gli alleli sono mutati, allora si osserva la mancanza completa dei neuroni nel tratto distale dell'intestino.
Inoltre sono noti sei pedigree in cui si osserva la contemporanea presenza del morbo di Hirschsprung con MEN2A o FMTC, malattie caratterizzate da carcinomi che colpiscono la tiroide e altre ghiandole.
Per lo studio dei meccanismi alla base dello sviluppo della HSCR sono stati generati diversi modelli murini.
Nel topo sono stati osservati almeno tre tipi di mutazioni spontanee, cioè non indotte in maniera artificiale in laboratorio, con fenotipo rapportabile all'HSCR umana:
1. piebaldlethal spotting (mutazione recessiva sul CR14, in corrispondenza del gene Ednrb, codificante per il recettore dell'endotelina), il cui fenotipo ricorda molto il piebalgismo nell'uomo, una patologia caratterizzata da megacolon, difetti renali e presenza di zone della pelle e ciuffi di capelli non pigmentati
2. lethal spotting (ls, mutazione semidominante sul CR2 in corrispondenza del gene End3, che codifica per l'endotelina 3)
3. dominant megacolon (cromosoma 15, il gene interessato non è stato ancora identificato)
Attraverso l'eliminazione del gene RET con tecniche di ricombinazione omologa è stato generato un ulteriore modello murino di megacolon.
Questi modelli murini sono stati e sono molto utili per chiarire l'origine e le caratteristiche delle alterazioni durante lo sviluppo embrionale che portano al manifestarsi di questa patologia.
