La tecnica dei due ibridi, ribattezzata scherzosamente come "concorso di colpa", permette di scoprire la presenza di interazioni fra proteine diverse.
Questo ingegnoso sistema sfrutta la possibilità di regolare la sintesi di una proteina che rende blu le cellule del lievito attraverso l'interazione di due subunità proteiche, una delle quali interagisce con il gene per la proteina in questione.
Quando le due subunità proteiche non interagiscono la cellula del lievito rimane bianca.
Alla subunità che lega il gene viene legata una proteina nota (esca), mentre all'altra subunità vengono legate altre proteine (prede), ignote o meno.
Se le due proteine sono in grado di interagire le due subunità vengono portate a contatto e la cellula del lievito diventa blu, altrimenti rimane bianca.
Dai lieviti diventati blu si risale quindi alla proteina che ha interagito con quella conosciuta e si passa alla sua analisi.
Questi esperimenti vengono effettuati introducendo il DNA che codifica per le proteine di interesse fuso a quello per le subunità regolatorie, da cui il nome di due ibridi, e pertanto per l'analisi iniziale è sufficiente studiare il DNA estratto dalle cellule.
