Il nostro genoma è simile a un’enciclopedia composta da 46 libri (i cromosomi), 23 dei quali di origine paterna e i restanti 23 di derivazione materna. I 46 libri contengono nel loro insieme circa trentamila pagine (i geni) e ognuno di questi è costituito da circa 1500 caratteri.
Negli ultimi anni abbiamo capito che il genoma dei tumori presenta, rispetto a quello considerato normale, specifiche alterazioni molecolari note come mutazioni. Continuando con l’esempio dell’enciclopedia, sarebbe come dire che in un tumore ci sono migliaia di errori ortografici, per fortuna solo alcuni di essi (circa un centinaio) sono in grado di stravolgere il senso dell’ “opera”.
I geni nei quali la presenza degli errori di ortografia è causa dell’insorgenza di tumore sono detti geni del cancro, o anche oncogeni. Scoprire nuovi oncogeni è quindi molto importante, specialmente se il nuovo gene mutato può essere facilmente bloccato con un farmaco. Questi studi sono però molto complessi, in quanto si tratta di passare al setaccio un testo che contiene un miliardo di “battute”.
Nell’ultimo numero della rivista Cancer Research i ricercatori del Laboratorio di Genetica Molecolare dell’IRCC di Candiolo, diretto dal Prof Alberto Bardelli, descrivono la scoperta di un nuovo oncogene con queste caratteristiche. Si tratta di un enzima denominato Mixed Lineage Kinase 4 (MLK4) che era sfuggito fino ad aggi alle analisi dei ricercatori.
Studiando il genoma dei tumori metastatici del colon retto (CRC), una malattia purtroppo frequente ed estremamente difficile da trattare, i ricercatori di Candiolo hanno scoperto che MLK4 presentava appunto una serie di errori di ortografia. Miriam Martini e Mariangela Russo, due ricercatrici dell’IRCC, hanno quindi dimostrato che nelle cellule di colon cresciute in laboratorio la versione mutata di MLK4 è sempre attiva, un chiaro segno che gli errrori di ortografia sono in questo caso importanti.
Non solo, le cellule in cui MLK4 mutato è stato inserito sono in grado di formare tumori in vitro e in vivo, confermando che MLK4 è un nuovo oncogene. A ulteriore sostegno dell’ importanza della nuova scoperta l’eliminazione (con una sofistica tecnica di ingegneria genetica) di MLK4 dalle cellule di cancro del colon (knock out) ne riduce fortemente le proprietà di dar origine a tumori. Questo è vero soprattutto quando le cellule di CRC mostrano contemporaneamente mutazioni nel gene KRAS.
Quest’ultimo è oggi ritenuto un oncogene impossibile da bloccare direttamente, infatti chi ci ha provato ha sempre fallito. E’ quindi evidente che la scoperta che bloccare MLK4 può promuovere la morte delle cellule tumorali in cui KRAS è mutato ha una grande rilevanza.
Nel loro insieme le scoperte di Bardelli e del suo gruppo di ricerca suggeriscono che l’inibizione di MLK4 potrebbe fornire una nuova opportunità terapeutica per il trattamento dei tumori del colon retto indotti da KRAS. Essendo MLK4 un ottimo bersaglio per l’inibizione farmacologica diretta, è pertanto auspicabile il futuro sviluppo di inibitori di MLK4 per la cura di tumori così recalcitranti come le metastasi che originano dai tumori dell’intestino.
