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Un’area importante della ricerca in questo settore riguarda lo studio dei marcatori di superficie che caratterizzano le CSS quando presenti difetti molecolari e cellulari.

Il concetto di cellula staminale cancerosa è stato proposto per la prima volta più ci cento anno fa, ma solo recentemente è tornato alla ribalta grazie alle ultime scoperte nella biologia delle cellule staminali. Le cellule staminali normali sono comunemente definite da due caratteristiche intrinseche particolari: la capacità di automantenersi (attraverso la duplicazione cellulare) e di acquisire ed esercitare alcune funzioni (attraverso il differenziamento). L’automantenimento e il differenziamento sono relativi alla capacità delle cellule staminali di dividersi in modo asimmetrico, cioè ad ogni divisione cellulare si producono sia cellule pluripotenti (del tipo staminale) che commissionate (differenziate o specializzate) in un modo finemente regolato.

Al contrario della loro controparte embrionale, le cellule staminali adulte esistono, anche se sono poche, in tutti gli organi dell’organismo e giocano un ruolo essenziale nel preservare e mantenere i tessuti nell’adulto. Inoltre, specifiche nicchie di cellule staminali possono essere espanse (per esempio, le ghiandole mammarie durante la gravidanza) o reclutate per riparare danni tessutali (per esempio, durante una ferita). All’interno di queste nicchie di cellule staminali, è molto importante l’automantenimento e il differenziamento, ma anche la migrazione cellulare e la morte cellulare programmata, che devono essere mantenuti in stretto equilibrio per evitare la perdita di massa cellulare (perdita di tessuto dovuta a più differenziamento che automantenimento) o l’aumento (crescita del tessuto o neoplasia, dovuta a più automantenimento che differenziamento).

Le cellule staminali cancerose derivano probabilmente dalla loro controparte normale attraverso mutazioni che alterano le vie di trasduzione del segnale nelle cellule (esempio, le vie di Wnt, Hedgehog e Notch), note per regolare finemente questo bilancio. Questo può essere dovuto, per esempio, ad un semplice sbilanciamento della divisione cellulare da simmetrica verso asimmetrica o all’insensibilità ai segnali di crescita inibitori rilasciati dalle cellule circostanti.

Inoltre, in accordo con il modello SCS, una piccola sottopopolazione di cellule mantiene le proprietà di cellule staminali ed è responsabile della crescita tumorale (per automantenimento) e dell’eterogeneità (per differenziamento). Sono state ottenute evidenze sperimentali per l’esistenza delle cellule staminali cancerose in diversi tipi tumorali, quali leucemia, mieloma multiplo, tumore alla mammella, al cervello, alla prostata e al polmone (tabella 1). Questi studi consistono nella dissociazione dei tumori umani in singole cellule, mantenute in sospensione e quindi separate in base ai marcatori presenti sulla loro superficie, quindi trapiantate in animali immunodeficienti (NOD/SCID).

Le cellule staminali cancerose sono identificate in base alla loro capacità di replicare la tumorigenesi anche se trapiantate in basso numero nei modelli sperimentali. Per esempio, una cellula su 105 cellule della leucemia mieloide acuta esprime il marcatore di superficie CD34+CD38+ ed è in grado di dar luogo all’eterogeneità istologica della malattia quando trapiantata in animali SCID. Analogamente, il cancro alla mammella comprende una sottopopolazione (1-10%) di CD44+CD24low lin-. Queste cellule CSC putative della mammella possono formare tumori in topi NOD/SCIP anche se l’impianto prevede l’Introduzione di sole 200 unità. E’ interessante notare come molti marcatori di superficie siano presenti in SCS isolate da diversi tipi di cancro, forse ad indicare che si attivano le stesse vie di segnalazione della trasduzione. La deregolazione della segnalazione della via di Wnt, per esempio, è stato dimostrato essere un evento precoce nella progressione maligna dei tumori del colon, della mammella, della pelle e del tessuto ematopoietico ed è probabilmente responsabile dell’attivazione dell’automantenimento delle cellule staminali in corrispondenza delle nicchie tessuto-specifiche.

Per riepilogare:

- l’automantenimento e il differenziamento rappresentano le caratteristiche principali del CSC: il primo guida la formazione e la crescita del tumore mentre il secondo determina l’eterogeneità

- la deregolazione delle vie di segnalazione note per modulare l’automantenimento e il differenziamento durante lo sviluppo e nelle nicchie di cellule staminali adulte è un evento che prelude la nascita delle CSC e al comportamento invasivo

- la separazione delle cellule grazie a specifiche combinazioni di marcatori cellulari di superficie e il trapianto in topi immunodeficienti ha permesso di identificare e isolare specifiche CSC in diversi tipi di cancro umano.