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CREAZIONE DI MEMORIE IMMUNITARIE ARTIFICIALI PER PREVENIRE I TUMORI: LA VACCINAZIONE A DNA

La vaccinazione, è una delle più importanti e diffuse biotecnologie mediche, consiste nella creazione di una memoria immunitaria artificiale, utilizzando un finto invasore, che in gergo è detto “antigene” (anticorpo-generatore). L’antigene utilizzato per vaccinare contro i microbi era inizialmente un microbo ucciso o menomato in modo da non poter più causare la malattie. Più recentemente sono stati utilizzati come antigeni pezzi del microbo o suoi prodotti. Questi sono in genere proteine variamente coniugate con zuccheri (glicoproteine) o con lipidi (lipoproteine), o frammenti di proteine detti peptidi.

La vaccinazione a DNA. Da oltre un decennio si è scoperto che in seguito all’inoculo intramuscolare, un’esigua percentuale del DNA inoculato penetra dentro una piccola quota di cellule muscolari. Alcune delle cellule in cui il DNA è penetrato possono esprimere (produrre), per un periodo molto prolungato, la proteine o il peptide codificato dal DNA penetrato. In tal modo la cellula diventa la “fabbrica dell’antigene” ed attiva una significativa risposta immunitaria mediata da linfociti T e da anticorpi.

In tal modo è diventato possibile indurre artificialmente memorie immunitarie non utilizzando neanche l’antigene ma solo l’informazione –in questo caso il DNA- che permetterà alla cellula di sintetizzare l’antigene.

I vantaggi di questo metodo stanno nel fatto che lavorare con il DNA richiede una tecnologia semplice e poco costosa, al contrario di quanto è necessario per lavorare con le proteine. Si posso facilmente creare le informazioni necessarie perché la cellula codifichi antigeni complessi, difficili da isolare o sintetizzare, ed è possibile variare rapidamente l’informazione in modo da codificare antigeni migliori con le opportune differenze strutturali.

Se prevenire è meglio che curare, la vaccinazione per prevenire i tumori è molto meglio dell’immunoterapia. L’efficacia della memoria immunitaria indotta artificialmente dalle vaccinazioni nel prevenire le malattie infettive è stata ed è così grande da modificare numerosi aspetti della vita sociale dell’uomo. Invece, la capacità della vaccinazione di guarire le malattie si è rivelata modesta.

I successi della vaccinazione verso le malattie infettive hanno spinto a cercare di applicare la vaccinazione in senso antitumorale. L’applicazione della vaccinazione in oncologia inizialmente non è stata usata per la prevenzione dei tumori, ma per la loro cura. Nonostante i grandi sforzi compiuti e l’alta tecnologia utilizzata gli insuccessi terapeutici stanno trasformando l’immunologia dei tumori.

Al contrario le lesioni pre-neoplastiche o il solo “rischio elevato” di sviluppare un tumore possono essere bersagli controllabili tramite la vaccinazione. Una lesione pre-tumorale progredisce molto lentamente. In un individuo con una lesione pre-tumorale non c’è ancora nessuna soppressione della risposta immunitaria, la lesione non è ancora isolata da una barriera, ed il sistema immunitario non è ancora diventato tollerante verso gli antigeni tumorali. Anche il concetto dell’imprevedibilità del tumore sta mutando a causa della sempre più frequente incidenza dei tumori e per la capacità dell’oncogenomica di prevedere il rischio individuale.

Modelli pre-clinici di prevenzione immunitaria dei tumori. Per studiare la possibilità di prevenire i tumori, in alcuni laboratori come quelli del prof. Guido forni del Centro di Biotecnologie di Torino sono stati creati dei topi trasgenici. Durante la vita adulta, le femmine di questi topi sono geneticamente predestinate a morire per carcinoma mammario. Quando però vengono vaccinate con DNA, la grande la maggioranza dei topi non presenta carcinomi ad un anno di vita, quando tutti i controlli (cioè i topi non vaccinati)sono già morti da tempo a causa dei tumori invasivi che hanno sviluppato. La prevenzione è ancora elevata quando la vaccinazione viene eseguita in topi con lesioni pre-neoplastiche , ma diventa nulla quando si tratta di curare topi con tumori clinicamente evidenti.

Preparazione di un vaccino a DNA per prevenire i tumori. I risultati sperimentali hanno spinto a cercare di uscire fuori dal laboratorio e mettere a punto un vaccino preventivo di uso clinico. L’impresa non è semplice per la serie di problemi economici, etici e regolatori da risolvere. Molti vaccini a DNA però sono già stati brevettati, con accordi industriali per la sua fabbricazione, e sono stati messi a punto protocolli di vaccinazione per la prevenzione delle recidive dei carcinomi. Presto potranno essere messi a disposizione per le valutazioni cliniche.

Prof. Forni, può fare il punto sui vostri studi?

I nostri studi hanno portao a definire due concetti:

a. I vaccini funzionano bene per prevenire i tumori mentre funzionano male o non funzionano per curare tumori clinicamente conclamati.

b. Se il bersaglio verso cui e' rivolto un vaccino e' una molecola che ha un ruolo attivo nella pogressione neoplastica (noi definiamo questo tipo di molecole come ONCOANTIGENI), allora la molecola non puo' venire facilmente persa dal tumore durante il suo sviluppo e, di conseguenza, il vaccino risulta piu' efficace.

Attualmente stiamo usando l'analisi del geni espressi dai tumori (gene expression analysisi) per identificare nuovi oncoantigeni, verso cui preparare dei vaccini. Cerchiamo di aumentare l'efficacia dei vaccini sia interferendo sul sistemma dei linfociti T regolatori (Treg) sia utilizzando RNA per regolare la risposta immunitaria.