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Le cellule staminali cancerose sono un modello utile – come sostenuto da un numero crescente di studi sperimentali – per spiegare e studiare il cancro. In generale, il cancro si pensa che origini da un tessuto normale, in seguito ad un processo progressivo attraverso diversi stadi, a partire dalla lesione primarie fino allo stadio invasivo (maligno). Le metastasi locali e a distanza derivano dalle lesioni maligne primarie e rappresentano una delle principali cause di elevata frequenza di mortalità tra i pazienti affetti da cancro nel mondo industrializzato.

Insieme a questa sequenza di eventi, l’accumulazione progressiva di alterazioni geniche in specifici geni tumorali è considerata la forza trainante per l’inizio, la progressione e la metastasi del cancro.

Un numero di cambiamenti cellulari ben definiti, come l’autosufficienza nella segnalazione con fattori di crescita, la resistenza alla morte cellulare programmata (apoptosi), l’insensibilità ai fattori di crescita inibitori, la mancanza di limiti nella duplicazione cellulare e la capacità di indurre la formazione di nuovi vasi sanguigni (angiogenesi), si pensa che siano le caratteristiche essenziali per la crescita e l’invasività in siti di distanti di una cellula cancerosa (1).

Comunque, nonostante sia formalmente corretto, questo modello non prende in considerazione altre caratteristiche essenziali del cancro nell’uomo, come l’elevata eterogeneità cellulare (molti tipi cellulari diversi sono presenti all’interno di una stessa massa tumorale) e il ruolo putativo giocato da una sottopopolazione di cellule, le cellule staminali cancerose (CSC), nel guidare la crescita del tumore e nel determinare l’invasione a livello locale nei tessuti circostanti e in metastasi distali (2,3).

I tumori non sono macchinari in grado di proliferare in modo autonomo, ma presentano aspetti molto eterogenei per quanto riguarda la morfologia e gli aspetti funzionali. Infatti, un singolo tumore può presentare aree diverse con comportamenti diversi: proliferazione, arresto del ciclo cellulare, differenziamento epiteliale, adesione cellulare e disseminazione. In accordo a questo modello più dinamico delle SCS (figura 1), la maggior parte dei tipi tumorali derivano da nicchie di cellule staminali caratterizzate da un bilancio finemente coordinato tra automantenimento, migrazione, proliferazione, differenziamento e apoptosi.

Le mutazioni in geni noti per essere responsabili di questo bilanciamento nei tessuti normali danno luogo alla formazione di masse tumorali parzialmente differenziate ed eterogenee che, in seguito a mutazioni addizionali e sotto l’influenza positiva dei fattori microambientali, progrediscono verso il tumore maligno.

Le cellule tumorali si staccano dalla massa tumorale per disseminarsi nel microambiente. Riflettono comunque l’eterogeneità del tumore primario e solo in poche, le cellule staminali cancerose migranti, hanno la plasticità necessaria a subire il trans-differenziamento e a migrare e situarsi in organi distali (3). In accordo a questo, la progressione del cancro verso una forma aggressiva è stata correlata con la perdita dell’identità epiteliale e l’acquisizione del fenotipo migratorio. Questo fenomeno, definito come transizione da epitelio a mesenchima (EMT, dall’inglese epithelial to mesenchymal transition), è considerato un evento cruciale nella progressione della malignità. Ulteriori passaggi che permettono la disseminazione e la metastasi possono essere reversibili (come la transizione dal mesenchima all’epitelio, MET – mesenchymal to epithelia transition), e non possono essere spiegate solo con la teoria delle alterazioni genetiche irreversibili, indicando l’esistenza di una componente dinamica nella progressione del tumore umana e un ruolo regolatorio per l’ambiente tumorale.

Per riepilogare:

- l’eterogeneità tumorale non è spiegata dall’attuale modello genetico per l’inizio e progressione verso lo stadio maligno e metastasi dei tumori

- le CSC derivano dalla controparte normale all’interno delle nicchie delle cellule staminali

- le CSC rappresentano una piccola ma rilevante sottopopolazione all’interno della massa tumorale.

Capitolo a cura di: Riccardo Fodde, Department of Pathology, Josephine Nefkens Institute, Erasmus MC